Studio sulla bse, la mucca pazza

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Food Toxicology newsFood Toxicology News
Osservatorio di Tossicologia della Nutrizione
Encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD)
Monografia
Marzo 1996- Ultimo aggiornamento Settembre 1996- (ulteriore aggionamento in
corso)
Encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD)
sono entrambe malattie neurodegenerative da prioni. Di questo gruppo fa parte
una terza malattia correlata, la "Scrapie" ovina, dalla quale si pensa origini
la BSE bovina.
I prioni sono definiti "proteine autoreplicanti" anche se la definizione non й
completamente corretta.
Vi й infatti l'ipotesi che l'agente infettivo (PrPsc) sia una forma
conformazionalmente modificata di una glicoproteina codificata dall'ospite
(PrPc), ossia una glicoproteina "normale" in conformazione "aberrante".
L'agente infettivo si riprodurrebbe inducendo le stesse modificazioni
conformazionali nella glicoproteina normale codificata dall'ospite infettato (da
PrPc a PrPsc), creando quindi autorepliche con effetto a cascata.
BSE
La BSE й una malattia bovina, molto comune in Inghilterra anche se attualmente
in diminuzione Probabilmente causata dall'integrazione alimentare dei bovini con
farine derivate da frattaglie di ovini affetti da Scrapie, viene detta in via di
scomparsa dopo l'abolizione di tale procedura. Le possibilitа di trasmissione
transplacentare dell'agente infettivo fanno perт dubitare di tale ipotesi (nel
1995 si sono registrati circa 10 000 casi).
CJD
La CJD й una malattia umana, estremamente rara (circa 55 casi/anno in tutta
l'Inghilterra nel 1994, il doppio rispetto al 1985) con un picco di incidenza
attorno ai 65 anni ed una presentazione in individui al di sotto dei 30 anni di
etа definita "eccezionale".
In una parte dei casi la malattia й congenita, a raggruppamento familiare, ed й
causata da mutazioni del gene PrP.
Nell'85% dei casi, perт, la malattia й sporadica e non viene individuata alcuna
mutazione del gene PrP.
Si suppone quindi che la causa primaria della CJD sporadica non sia genetica ma
infettiva.e stа prendendo corpo l'ipotesi che l'agente causale della CJD sia lo
stesso della BSE.
Possibilitа di trasmissione
Questa possibilitа й stata negata per anni in base ai dati sperimentali e alle
evidenze epidemiologiche disponibili
La barriera di specie й stata sempre considerata insuperabile da parte
dell'agente della BSE, dato che tra il gene che codifica per la PrP endogena
bovina e il gene che codifica per quella umana vi sono circa 30 differenze
puntiformi (tra il gene ovino e quello bovino solo 7).
Nel corso degli anni sono state prese perт misure cautelative quali:
Il bando delle farine con componenti ovine e bovine per l'alimentazione dei
bovini (1988)
la proibizione dell'utilizzo di frattaglie bovine per la preparazione di
alimenti per l'infanzia (Feb1989)
la proibizione della vendita di cervello e midollo osseo di animali adulti
(Nov1989) e di vitelli (1994).
Nel Dicembre 1995, le autoritа preposte a circa 1000 scuole Inglesi hanno
disposto la sospesione delle forniture di carni bovine per le mense scolastiche
sotto la loro giurisdizione.
Questo sintomo estremo di una grave preoccupazione dilagante nel consumatore
Britannico circa le possibili connessioni tra BSE e CJD si basava sul fatto che,
a fronte di una frequenza di 55 casi/anno in tutta l'Inghilterra, tra gli ultimi
casi di CJD registrati si annoverano 4 allevatori di bestiame e, casi
eccezionali, 2 adolescenti.
Tale preoccupazione ha portato a diminuzioni della vendita di carni bovine nel
Regno Unito stimate in circa il 20% (Febbraio 1996).
Un articolo apparso su Nature il 21/28 Dic 1995 deponeva perт sulla non
trasmissibilitа della malattia tra bovino e uomo. Secondo questo articolo, topi
geneticamente manipolati per essere suscettibili all'agente che causa la CJD
nell'uomo rimanevano sani quando iniettati con estratti cerebrali di bovini
affetti da BSE.
I dati pubblicati costituivano perт solo i primi risultati di esperimenti
programmati per durare alcuni anni e sono quindi stati considerati da molti
prematuri, senza inoltre considerare i dubbi connessi alla estrapolazione dei
risultati all'uomo.
I risultati pubblicati su Nature sono perт stati riportati con grande evidenza
dalla stampa quotidiana.
La recente notizia che un gruppo di ricercatori di Edimburgo avrebbe
identificato 10 nuovi casi di CJD in giovani adulti e adolescenti Inglesi e che
la malattia coinvolgerebbe aree cerebrali molto simili a quelle colpite nel
bovino affetto da BSE rinnova i timori circa la possibilitа della trasmissione
della BSE all'uomo sotto forma di CJD.
Tenendo conto che:
1. Il tempo di incubazione della BSE й di anni (fino a 5-6) e quello della
ipotetica CJD per cause infettive sarebbe ancora maggiore (almeno 10 anni;
secondo alcuni fino a 20-30 anni),
2. le prime evidenze riconosciute di BSE risalgono al 1985,
3. il coinvolgimento dei giovani e adolescenti era fino ad ora riconosciuto
"eccezionale",
non si puт escludere l'ipotesi che esista un rischio reale e l'atteggiamento piщ
razionale da tenere й quello di "estrema attenzione". A livello di comunitа
scientifica appare fondamentale l'avvio di tutte le procedure possibili per
accrescere la conoscenza del problema .
Il problema BSE in Italia e negli altri paesi CEE.
Casi di BSE sono stati registrati non solo in Inghilterra ma anche in Irlanda,
Svizzera, Portogallo e Francia. In questi paesi l'entitа del problema й perт
numericamente molto minore:
Oltre a ciт anche in altri paesi, tra cui l'Italia, sono stati individuati casi
di BSE, tutti perт in bovini importati vivi dall'Inghilterra.
In tutta Europa e anche in Italia si й perт fatto uso di carne e derivati
importati dall'Inghilterra.
Come detto non esistono prove scientifiche della trasmissibilitа dell'agente
della BSE all'uomo per via alimentare ma al momento non esistono neppure prove
concrete del contrario.
Ipotesi di quantificazione dell'esposizione al rischio
Volendo valutare un rischio di esposizione per via alimentare all'agente della
BSE occorre considerare che
1) I rischi maggiori di esposizione all'agente sono stati probabilmente corsi
nei primi anni 80, quando la BSE non era ancora ufficialmente riconosciuta.
Da allora in Inghilterra si sono verificati i seguenti eventi:
Dal 1985 la malattia й riconosciuta
Dal 1988 gli animali portatori di BSE vengono abbattuti
Dal 1988 й bandito l'uso di farine di origine animale per l'alimentazione
bovina.
Dal 1989 й proibita la vendita per uso umano di cervello e midollo di tutti i
bovini adulti dopo la macellazione (norma estesa ai vitelli nel 1994).
2) L'agente incriminato per la trasmissione della malattia per via alimentare da
bovino a uomo si localizza prevalentemente a livello del cervello e del midollo.
La localizzazione in altri distretti e soprattutto nella carne й incerta.
3) La barriera di specie tra bovino e uomo appare molto piщ difficilmente
superabile di quella tra ovino e bovino.
4) La CJD й ai giorni nostri una malattia pur sempre estremamente rara.
Tutto ciт concorre a far pensare che nell'ipotesi non verificata che esista
realmente un rischio di contrarre CJD consumando carne di bovini affetti da BSE,
la probabilitа attuale di esposizione a tale rischio, almeno per il consumatore
Italiano, sarebbe estremamente bassa.
Encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e malattia di Creutzfeldt-jakob (CJD)
Aggiornamento
Settembre 1996.
Gli elementi di novitа
E' abbastanza problematico comporre un quadro organico di aggiornamento sulla
situazione BSE da Aprile ad oggi, dopo i fatti del Marzo 1996.
In questo periodo non sembra essere emerso nulla di fondamentale a favore o
contro l'ipotesi di trasmissione della BSE all'uomo. Tutto quanto poteva uscire
й uscito subito; tutti quanti avevano qualche cosa da dire lo hanno detto
subito. Nel periodo successivo ci sono stati solo "tiri di aggiustamento". Molte
ricerche sono in corso o sono programmate ma i risultati sono attesi solo tra
molto tempo.
Cercheremo in ogni caso di elencare gli argomenti piщ rilevanti emersi
dall'Aprile 1996 ad oggi
1) E' comparso un articolo della "National surveillance unit" di Edimburgo sui
10 casi di CJD atipica, ossia sui casi che hanno portato il problema BSE al
cospetto dell'attenzione pubblica. Accludiamo l'articolo unitamente ad una serie
di considerazioni e di commenti.
(Will RG et al. Lancet; 347: 921-25, 1996)
2) E' stato segnalato e descritto un caso di CJD atipica anche in Francia.
(Chazot G et al. Lancet; 347: 1181, 1996)
3) E' stato identificato un nuovo cluster di 3 casi di apparente variante di CJD
nel Kent e si stanno ora valutando altri 3 casi sospetti in pazienti Inglesi di
sesso femminile.
(Internet, BSE-CJD page del British Medical Journal)
4) Le Autoritа Inglesi hanno intenzione di estendere il bando che interessa i
tessuti nervosi e linfonodali dei bovini anche agli stessi tessuti degli ovini.
Causa di ciт й la possibilitа che la BSE, inizialmente diffusasi dall'ovino
(scrapie) al bovino (BSE), per consumo da parte dei bovini di derivati ovini,
sia ritornata all'ovino in forma variata, per consumo da parte degli ovini di
derivati bovini. Mentre esistono discrete evideneze che la scrapie non sia
trasmissibile all'uomo, non esistono invece dati circa la potenziale
trasmissibilitа di questa nuova ipotetica variante ovina.
(Internet, CJD-BSE page, Agenzia Reuter)
5) Un gruppo di ricercatori ha ricostruito l'albero filogenetico di varie specie
di mammiferi in base alla sequenza del gene che codifica per la proteina prione.
Tracciando il pattern delle sostituzioni aminoacidiche della proteina lungo
tutto l'albero filogenetico, sono state identificate due coppie di sostituzioni
presenti unicamente nei bovini e nei primati superiori.
La probabilitа che ciт costituisca un evento casuale й remota (1.2 x 10- 4) e la
sostituzione, sebbene di natura conservativa, si presenta in una regione del
gene che si postula sia coinvolta nell'acquisizione della malattia da prioni.
Tra le ipotesi sul significato biologico di questa convergenza vi й la
possibilitа che la mutazione possa rappresentare un miglioramento
dell'efficienza della proteina normale in entrambe queste specie; conseguenza
incidentale di questa concordanza potrebbe perт essere la predisposizione umana
a contrarre infezione da "ceppi" prionici che danno patologia nel bovino.
Se provata, questa ipotesi potrebbe spiegare perchи l'uomo, pur essendo immune
all'agente che causa la scrapie nella pecora, potrebbe essere sensibile ai
prioni responsabili dell'encefalopatia spongiforme bovina.
(CD Krakauer et al. Nature; 380: 675, 1996)
6) Un gruppo di ricercatori Francesi ha dimostrato la possibilitа di
trasmissione della BSE alla scimmia mediante inoculazione intratecale di tessuto
cerebrale di bovini infetti;
(Internet, IFST: BSE page)
Alimenti a "rischio" e non (tendenze correnti).
( Fonti: Internet. BSE/CJD page del BMJ)
Come risaputo la tendenza corrente й di considerare a ipotetico maggior rischio,
a causa della elevata carica infettiva, gli alimenti derivati dai seguenti
tessuti bovini.
Tutti i tessuti nervosi, soprattutto il cervello.
Tutti i tessuti linfatici, inclusi milza, tonsille e i 14 linfonodi specificati
nella "EC trade legislation".
La colonna vertebrale (ad esclusione delle vertebre della coda)
Gli alimenti invece non considerati a rischio, o perlomeno a rischio minore,
sono:
Gelatine
Quelle prodotte senza l'utilizzo dei materiali sopra elencati sembrerebbero
esenti da rischio, sia per uso alimentare che farmaceutico, data la riduzione
della teorica infettivitа che viene indotta dai metodi di produzione delle
gelatine.
Latte
Secondo la tendenza corrente sembrerebbe esente da rischi.
Carne
La tendenza corrente й di non considerarla materiale a rischio, data la bassa
carica infettante teorica.
Wurstel e simili
Sebbene sia consentito, almeno in Germania, l'utilizzo di tessuto cerebrale
bovino per la fabbricazione di alcuni tipi di wurstel, una specifica ricerca ha
rilevato una specie di "autoregolamentazione".
In nessuno di 15 tipi di wurstel Tedeschi analizzati era effettivamente presente
tessuto cerebrale bovino.
E' chiaro che questa conclusione non ha perт valore generale e che prodotti di
questo genere, se contenenti tessuto cerebrale bovino, debbano essere
considerati come potenzialmente pericolosi alla stregua del cervello bovino
stesso.
Alimenti per cani e gatti
Non considerati a rischio solo con il presupposto che non contengano tessuti
cerebrali o linfatici bovini.
In generale bisogna dire che la situazione й ancora incerta:
1) Non esistono elementi diretti per far ritenere che esista una associazione
reale tra la BSE e la nuova variante di CJD.
2) Esistono perт alcuni elementi indiretti che inducono alla prudenza.
3) Non esistono peraltro prove concrete per negare l'esistenza di rischi di
trasmissibilitа della BSE all'uomo
Tenendo conto della potenziale gravitа del problema, queste considerazioni
inducono alla cautela.
Come й facile intuire, l'unica possibile risposta a tutte queste problematiche
verrа dalla ricerca e purtroppo non in un futuro immediato.
La gran mole di lavoro scientifico attualmente in atto o in programmazione
testimonia perт della grande attenzione dedicata a questa problematica.
La nuova variante di malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in Gran Bretagna
(Will RG et al. Lancet; 347: 921-25, 1996)
E' dal 1990 che la "National CJD surveillance unit" di Edimburgo sta monitorando
le modificazioni del pattern di presentazione della CJD in Inghilterra che
potrebbero essere indicative della trasmissione dell'encefalopatia spongiforme
bovina (BSE) all'uomo.
La CJD rappresenta il piщ comune sottotipo clinico-patologico di encefalopatia
spongiforme trasmissibile, o malattia da prioni, e puт presentarsi in forma
ereditaria, acquisita o sporadica. Le forme ereditarie, che comprendono la CJD
familiare, sono patologie autosomiche dominanti, associate a mutazioni del gene
che codifica per la normale proteina prione.
Le forme acquisite comprendono la CJD iatrogena, contratta per l'uso di ormone
della crescita umano da cadavere, e il kuru, una malattia da prioni epidemica
negli anni 50 tra gli indigeni della Nuova Guinea, trasmessa per riti
cannibalistici (cervello di individui infetti).
I' 85% dei casi di CJD si presenta in forma di patologia distribuita in maniera
apparentemente casuale e per cause sconosciute ed й definita CJD sporadica. La
malattia parrebbe ubiquitariamente distribuita su tutto il pianeta, ha una
incidenza, uniforme, di circa 1 caso per milione, una etа media di esordio di 65
anni ed й estremamente rara al di sotto dei 30 anni di etа.
Presentazione della CJD classica
La presentazione classica della CJD avviene con i seguenti sintomi: demenza
rapidamente progressiva con mioclono, EEG caratteristico con complessi a punta
pseudoperiodici, progressione ad acinesia e mutismo ed esito mortale nel giro di
4-5 mesi.
Vi й spesso copresenza di atassia cerebellare, segni extrapiramidali, cecitа
corticale e segni piramidali tipici.
La nuova variante di CJD
Le prime preoccupazioni circa un possibile collegamento tra BSE e CJD umana sono
scaturite dall'osservazione di 4 casi di CJD tra gli allevatori. In questi
pazienti si aveva perт una tipica presentazione di CJD sporadica.
Preoccupazioni maggiori sono invece sorte dopo l'osservazione di 2 casi di CJD
in teen-agers alla fine del 1995. Fino ad allora si erano registrati solo 4 casi
di CJD entro questa fascia di etа in tutto il mondo e nessuno in Inghilterra. I
casi erano inoltre atipici, con la costante presenza di placche kuru-simili, che
sono abitualmente viste solo nel 5% dei casi di CJD.
Nell'articolo di Lancet , vengono ora descritti altri 8 casi di questo tipo, con
caratteristiche clinicopatologiche tutte tra loro simili ma differenti da quelle
tipiche della CJD sporadica classica.
In questa nuova variante, la presentazione avviene con disturbi comportamentali,
psichiatrici e atassia precoce; la durata della malattia й prolungata.
La caratteristica piщ tipica di questi nuovi casi, comunque, й la costante
presenza di placche e di un particolare pattern di immunostaining della proteina
prione.
In nessun caso sono presenti fattori di rischio, quali esposizione iatrogena o
mutazioni nel gene che codifica per la normale proteina prione.
L'osservazione di questa nuova variante clinico-patologica suggerisce perт la
possibile esistenza di nuovi fattori di rischio, tra i quali l'esposizione per
via alimentare alla proteina bovina, anche se continuano a non esistere evidenze
dirette a riguardo.
Se questi casi fossero attribuibili a trasmissione della BSE, non sarebbero
infatti chiari i motivi del coinvolgimento di una sola fascia di etа e
dell'assenza di fattori di rischio per specifici comportamenti alimentari.
Si sa perт poco su quali siano gli alimenti a rischio e non si puт quindi
escludere che taluni di questi siano prevalentemente consumati dai giovani.
Si sospetta degli alimenti bovini ma anche polli maiali e ovini sono stati
esposti a mangimi contaminati da agenti di scrapie e BSE. Non esistono evidenze
di trasmissione della BSE a queste specie ma й prudente rimanere cauti.
E' impossibile tentare di predire se si presenteranno altri casi, quando e
quanti saranno, ma se questi 10 casi derivassero da esposizione all'agente della
BSE nei tardi anni 80, prima dell'applicazione di ogni misura protezionistica,
per fare questi conti bisognerebbe considerare periodi di incubazione della
malattia di 5-10 anni. Il periodo di incubazione minimo registrato per il kuru,
dove non esistono barriere di specie, й stato di 4-5 anni.
Misure in atto
Mentre continua la sorveglianza epidemiologica sono ora a disposizione anche
approcci sperimentali per cercare di verificare se questi casi di CJD atipica
siano correlabili alla BSE.
La BSE nel bestiame sembra essere causata da un singolo "ceppo" prionico con
caratteristiche proprietа fenotipiche persitenti durante il passaggio da specie
a specie. Questo "marchio" potrebbe quindi essere utilizzabile anche per
chiarire i dubbi circa l'ipotetico passaggio all'uomo.
Sono attualmente in corso studi di trasmissibilitа utilizzando sia topi
convenzionali che topi transgenici, esprimenti la proteina prione umana, per
verificare le possibilitа di identificare il "ceppo" infettante.

Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri"
Via Eritrea, 62
20157 Milano - Italia
Tel. +39 2 390141 Fax. +39 2 3546277URL:
http://www.irfmn.mnegri.it/ambsal/food-toxy/food-bse.htm
Updated: 07/11/2000 12:59:48
Scientific Info.: E. Zuccato
Technical Info.: Cappellini

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