DNA

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DNA o ADN
sigle dell'acido desossiribonucleico (Desoxyribose Nucleic Acid), composto chimico
macromolecolare appartenente al gruppo degli acidi nucleici. И contenuto nel nucleo delle cellule
dove svolge la funzione di portatore dell'informazione genetica (v. nucleico, acido-).Biologia: generalitаLa biologia moderna ha avuto origine con la scoperta della struttura a doppia elica del DNA e
questa struttura suggerisce molti aspetti delle sue importanti funzioni. Il DNA и formato da due
catene polinucleotidiche (i nucleotidi sono i singoli componenti della catena) che si avvitano una
sull'altra con una struttura a elica. Lo scheletro esterno и costituito da una catena ripetuta
zucchero-fosfato e la parte codificante, costituita dalle basi adenina (A), citosina (C), guanina (G) e
timina (T) si trova all'interno. Le basi si appaiano tra loro con una regola precisa, adenina con
timina e guanina con citosina. La forma delle basi и molto piatta e sono disposte in maniera
parallela tra loro, come i gradini di una scala a chiocciola. Le due eliche sono tenute insieme
attraverso interazioni deboli che si chiamano "legami idrogeno", costituiti tra le estremitа di
ciascuna base. A e T formano due legami idrogeno, G e C tre legami, che rendono questo
appaiamento piщ stabile. In un DNA con un grosso contenuto di G e C le due eliche si
separeranno piщ difficilmente che in un DNA con molte A e T. Il diametro di una molecola и ca. 2,5
nm e la distanza tra due basi и di ca. 0,34 nm e l'elica forma un giro completo ogni 3.4 nm, quindi
ci sono ca. 10 basi per ogni giro di elica. Esistono varie strutture del DNA che si definiscono
come A, B e Z. La A и la meno frequente e rappresenta il DNA quando non и in soluzione, и piщ
compatta e contiene 11 basi per giro. La B и la piщ frequente ed и quella a cui ci si riferisce in
generale, rappresenta il DNA in una soluzione acquosa e forma al suo esterno due solchi di
diverse dimensioni chiamati solco maggiore e solco minore. Queste regioni sono le zone dove
avviene il riconoscimento da parte di varie proteine ed enzimi delle sequenze specifiche del DNA
e rappresentano le zone dove il DNA viene "letto". Oltre alla forma B dall'elica destrorsa, ne
esiste una terza denominata Z con un'elica sinistrorsa. Questa struttura si puт formare in brevi
tratti costituiti da una alternanza delle basi G e C ripetute varie volte. Si pensa che possa avere
delle funzioni strutturali e di informazione in alcuni processi cellulari e inoltre una sua eccessiva
presenza puт causare malattie autoimmuni. Nonostante la moltitudine dei legami formati
dall'appaiamento delle basi renda il DNA una molecola piuttosto stabile, tuttavia essa и libera di
muoversi e flettersi lungo il suo asse maggiore e questa flessibilitа le permette di piegarsi e
modellarsi attorno a strutture proteiche. Inoltre in alcune sequenze, a causa del particolare
ingombro nello spazio delle basi e dell'influenza che ciascuna di esse ha sulla base adiacente, il
DNA presenta una conformazione naturalmente piegata. Questo tipo di struttura и particolarmente
importante nella formazione della fibra di cromatina, costituita da DNA e istoni, e in quella di
complessi proteici che regolano la trascrizione dell'RNA. Le due catene del DNA si possono
separare e in questa maniera la molecola si denatura. La separazione avviene in molti processi
biologici, in particolare durante la replicazione e la trascrizione. La denaturazione del DNA puт
essere indotta chimicamente o con il calore e questa metodologia и molto utile per analizzare
varie funzioni di questa molecola. Generalmente il DNA di tutti i Batteri e quello di molti virus ha
una struttura circolare e anche nel caso di organismi superiori, compreso l'uomo, il DNA
cromosomico и costituito da varie anse di DNA circolare ancorate a strutture proteiche. Il suo
comportamento nello spazio quindi и molto simile a quello del DNA circolare e gli permette di
assumere diverse conformazioni nello spazio che vengono definite come "topoisomeri" (dal
greco topos = spazio). Nella cellula esistono degli enzimi che regolano queste strutture e si
chiamano DNA-topoisomerasi. I parametri topologici del DNA vengono definiti in base alle regole
matematiche della topologia e sono: L, il "numero di legame", che rappresenta il numero di volte
che un'elica passa intorno all'altra, in un DNA di lunghezza definita; poichй ogni giro di elica и
costituito da dieci basi, il numero di legame di una molecola lunga 1000 basi, sarа 100. W,
"writhe" che rappresenta il numero di volte che il DNA и annodato su se stesso nello spazio, e T,
"twist", che rappresenta il passo dell'elica. Queste grandezze sono collegate tra loro
dall'equazione L= T+W. Se il DNA viene srotolato e quindi il suo T diminuisce, di conseguenza
aumenterа il W, vale a dire la molecola assumerа una conformazione super avvolta. Il DNA, in
natura, ha nella maggior parte dei casi una struttura superavvolta.
Biologia: DNA-TopoisomerasiIl DNA non и una struttura statica, ma и libera di muoversi nello spazio fluido della cellula,
assumendo varie conformazioni topologiche, come annodarsi e avvolgersi su se stesso. Inoltre
tutti i processi cellulari che comportano uno scorrimento di complessi proteici sul DNA alterano la
sua struttura nello spazio, torcendolo, srotolandolo e creando delle regioni di superavvolgimento
del tutto simili a quelle che puт assumere una corda o un elastico. Questa struttura del DNA nello
spazio viene controllata e regolata da una serie di enzimi che si chiamano DNA- topoisomerasi.
Esistono due classi di questi enzimi, definite in base al loro meccanismo d'azione. Gli enzimi di
classe I sono costituiti generalmente da un monomero e sono capaci di introdurre una rottura su
un singolo filamento della doppia elica del DNA, rilassando il DNA di un giro alla volta. La
reazione non richiede un apporto di energia sotto forma di ATP. Gli enzimi di classe II sono
costituiti da due o piщ subunitа e sono capaci di introdurre tagli su entrambi i filamenti della
doppia elica del DNA per srotolarlo. In questo caso la reazione procede solo in presenza di ATP.
Ogni reazione di topoisomerizzazione, sia essa dovuta a enzimi di classe I o classe II, puт
essere divisa in tre momenti. Il primo consiste nella rottura del filamento, o dei filamenti, e nella
formazione di un legame covalente tra l'enzima e il DNA. Il secondo consiste nel passaggio del
filamento, o dei filamenti, intatti attraverso il sito di rottura. Nel terzo e ultimo momento avviene
la saldatura covalente dei filamenti precedentemente tagliati. L'energia necessaria a ricostituire
la catena polinucleotidica intatta и conservata nel legame tra l'enzima e il filamento interrotto e
negli enzimi di tipo II, che richiedono ATP come fattore energetico, questa molecola viene usata
come induttore di grossi cambi conformazionali. Negli ultimi anni la ricerca sulle topoisomerasi
ha avuto un enorme sviluppo grazie a studi di cristallografia che hanno contribuito in maniera
essenziale alla verifica dei modelli proposti per il loro meccanismo di azione. Tuttavia и stata
individuata la struttura cristallografica solo di alcuni frammenti proteici di questi enzimi e
probabilmente questo и dovuto alla loro complessitа e flessibilitа che rende difficile la
cristallizzazione dell'enzima intero. Nel caso della topoisomerasi II di lievito, il frammento
cristallizzato rappresenta la parte che contiene il sito attivo che assume una forma a tenaglia.
Questo enzima infatti funziona come una vera e propria tenaglia che intrappola il DNA al suo
interno aprendosi nella parte superiore, poi permette il passaggio di un'altra regione di DNA a
doppio filamento nell'apertura prodotta. Alla fine della reazione la parte inferiore dell'enzima si
apre come un cancello e il filamento trasportato attraverso la tenaglia puт uscire. Questa serie
complessa di reazioni viene provocata da cambi conformazionali dovuti alla molecola di ATP che
si lega nella parte N terminale dell'enzima. Le DNA-topoisomerasi hanno assunto un'importanza
primaria nella ricerca oncologica perchй molti farmaci antitumorali hanno come target specifico
questi enzimi, e quindi lo sviluppo di farmaci piщ efficienti, che superino la farmaco-resistenza, и
uno degli obiettivi primari della ricerca di nuovi farmaci antitumorali.

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